中科大龚流柱课题组: 钯催化烯丙基醚与醛的烯丙基碳氢硼化/羰基烯丙基化连续反应构建手性高烯丙基邻二醇

龚流柱课题组通过钯配合物和手性磷酸连续催化，发展了醛与烯丙基醚的羰基烯丙基化反应，以较高的产率，优秀的对映选择性得到反式-高烯丙基邻二醇产物，并将该反应用于Aigialomycin D的全合成。

邻二醇作为结构单元广泛存在于天然产物和药物分子中。手性高烯丙基邻二醇作为邻二醇家族中的一员，是组成很多海洋类大环内酯分子的重要片段（图1a）。目前合成高烯丙基邻二醇的方法主要有两种：一是共轭二烯的Sharpless双羟基化反应（图1b）；二是通过烯丙基金属试剂与醛的加成（图1c）。前者用于合成顺式高烯丙基邻二醇，而后者则需要较为苛刻的条件来制备烯丙基金属试剂。近期，Glorious课题组通过铬与可见光的协同催化，实现了烯醇醚与醛的直接羰基烯丙基化反应，得到了消旋的高烯丙基邻二醇化合物（图1c）。但至今还没有不对称催化反应的报道。因此发展此类手性化合物的高效合成方法显得尤为重要。

2013年，Szabó课题组报道了钯催化的亚甲基环烷烃的烯丙基碳氢硼化反应。2015年，龚流柱课题组利用钯与手性磷酸接力催化实现了芳基丙烯与醛的烯丙基化反应，得到手性高烯丙醇化合物（图1d）。虽然有这些成功的例子，但利用钯催化实现烯丙基醚和B₂(pin)₂的碳氢硼化反应仍然具有较高挑战性。因为在路易斯酸（B₂(pin)₂）作用下，烯丙基醚的C-O键可能与Pd(0)催化剂发生氧化加成生成烯丙基钯中间体，进而发生传统的Tsuji-Trost反应（图1d）。根据龚流柱课题组之前的报道（J. Am. Chem. Soc, 2019, 141, 5824–5834，J. Am. Chem. Soc, 2019, 141, 10616–10620，Sci. China. Chem, 2020, 63, 454–459），在钯和氧化剂苯醌存在下，烯丙基醚通过质子-双电子协同转移过程，可以高选择性地发生烯丙基碳氢活化反应。在这些工作的基础上，该课题组最近发展了钯与手性磷酸连续催化的烯丙基醚与醛之间的烯丙基碳氢硼化/羰基烯丙基化连续反应，以较高的收率以及优秀的对映选择性得到手性高烯丙基邻二醇化合物，并将其用于天然产物大环内酯Aigialomycin的全合成（图1e）。                           

图1. 背景介绍

作者首先以4-硝基苯甲醛1a，烯丙基苄基醚2a以及B₂(pin)₂ 3作为模板底物，2，5-二甲基苯醌作为氧化剂，Pd₂(dba)₃ (2.5 mol%) 和亚磷酰胺 L1 (7.5 mol%)形成的配合物作为催化剂，在60 °C条件下反应，以73%的收率得到高烯丙基邻二醇产物(表1，entry 1)。当温度升高到70 °C时，反应的收率稍有提高，但同时也观测到少量Tsuji-Trost反应产物(表1，entry 2)。而后经过一系列条件优化，最终发现百里醌作氧化剂时，以88%的产率，优秀的非对映选择性得到高烯丙基邻二醇产物（entry 12）。

表1. 反应条件筛选 

作者随后对反应底物进行了拓展（图2）。研究表明，一系列2-位取代烯丙基醚(2b–2g)以及烷基取代的烯丙基醚(2h–2i)都可以很好地适用于此类反应，以中等的收率、优秀的非对映选择性生成产物4ab–4ai 。此外，不同类型的醛也可以很好地发生反应，以较高的收率生成相应的高烯丙基邻二醇（4ba–4ja）。

图2. 消旋体反应的底物拓展

前述的研究表明，加入磷酸影响钯-亚磷酰胺配合物的催化活性（表 1, entry 10）。作者发现第一步钯催化的烯丙基碳氢硼化反应结束后，再加入手性磷酸催化烯丙基硼与醛的烯丙基化反应，既不影响反应的产率，又可有效地控制产物的对映选择性。以此为最优条件，考察了该一锅连续催化反应的底物适用范围（图3）。实验结果表明，不同类型的芳香醛都可以很好地参与反应，以中等的产率(46–79%)和较高的对映选择性(84–90% ee)得到目标产物（4ka-4oa）。此外，杂芳香醛、不饱和醛和脂肪醛也能参与反应生成二醇产物（4pa-4sa）。其它烯丙基醚也顺利发生反应，以41–56% 的产率以及70–96% ee 的对映选择性得到目标产物（4aj-4ao）。

图3. 不对称反应的底物拓展

Aigialomycin D 是从海洋红树林真菌中提取出的具有蛋白激酶抑制和抗疟活性的天然产物，目前已有多例相关的全合成报道。作者通过逆合成分析，发现如果通过本文所发展的方法构建手性高烯丙基邻二醇结构单元，可缩减合成步骤，在整体上提高Aigialomycin D 的合成效率（图4a）。作者首先通过6和7的Mitsunobu酯化反应合成溴苯衍生物8，8与硼酸9发生Suzuki偶联，随后经Dess-Martin氧化，两步以44%的总收率得到关键中间体10。10与烯丙基醚2j通过连续的烯丙基碳氢硼化/立体选择性羰基烯丙基化反应，以68%的产率得到手性二醇11。11经烯烃复分解反应以及DDQ氧化PMB和盐酸促进的MOM水解，以三步43%的总收率得到天然产物Aigialomycin D （图4）。Aigialomycin D进一步氢化的产物同样是癌细胞蛋白激酶抑制剂。

图4. Aigialomycin D的不对称合成 

为了更好地理解反应机理，作者做了一系列对照实验。反应刚开始一小时，只观察到酚氧烯丙基化产物12的生成，因此该中间体可能是反应关键中间体（图5a）。为了进一步验证这个猜测，作者设计了两个对照实验。首先，在不加入B₂(pin)₂ (3)的条件下反应4小时，以94%的产率得到酚氧烯丙基化产物12，而后加入B₂(pin)₂ (3)反应12小时，以68%的产率生成4aa，进一步说明酚氧烯丙基化产物12为反应的关键中间体（图5b）。其次，在不加入底物1a的条件下反应12小时，以77%的收率生成烯丙基硼酸酯13，而后加入1a反应12小时，以63%产率得到4aa，同样说明烯丙基硼酸酯13为反应的另一关键中间体（图5c）。

图5. 对照实验 

基于对照实验以及之前的报道，作者提出了可能的反应机理（图6）。反应始于钯与亚磷酰胺L1、烯丙基醚和百里醌的配位形成配合物I，然后发生质子-双电子协同转移过程形成π-烯丙基钯中间体II。该中间体可以直接与B₂(pin)₂ (3)经过渡态TS-1（转金属化反应）生成中间体III，而后发生还原消除得到烯丙基硼酸酯13（Path a）。π-烯丙基钯中间体II也有可能发生酚氧烯丙基化反应生成12（图5b），再与零价钯配合物发生氧化加成重新形成π-烯丙基钯中间体II，然后与二硼酸酯3发生转金属化反应产生中间体III，最后发生还原消除得到烯丙基硼酸酯13（Path b）。烯丙基硼酸酯在手性磷酸催化下与醛经过六元环过渡态（TS-2）发生羰基烯丙基化反应形成反式-高烯丙基邻二醇4。 

图6. 可能的反应机理

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry. 博士后王天赐为文章的第一作者，龚流柱教授为通讯作者。详见：Wang T-C, Wang P-S, Chen D-F, Gong L-Z. Access to Chiral Homoallylic Vicinal Diols from Carbonyl Allylation of Aldehydes with Allyl Ethers via Palladium-catalyzed Allylic C−H Borylation. Sci. China Chem., 2021, doi: 10.1007/s11426-021-1134-x

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通讯作者简介

龚流柱  中国科学技术大学教授，博士生导师。1993年毕业于河南师范大学化学系，1996年在中国科学院成都有机化学研究所获硕士学位，2000年获中国科学院化学研究所理学博士学位。2000-2005年在中国科学院成都有机化学研究所工作，先后任助理研究员、副研究员和研究员。2006年1月至今任中国科学技术大学教授。2003年获得国家杰出青年基金资助，2007年被聘为教育部长江学者特聘教授。主要从事手性有机小分子催化，有机小分子/金属联合催化和天然产物全合成研究。以通讯作者在国际学术刊物发表论文180多篇，SCI他人引用12000多次。先后获中国化学会青年化学奖（2003），中国化学会有机化学专业委员会“有机合成创造奖”（2005），全国优秀博士学位论文指导教师（2008、2010），中国科学院-拜耳青年科学家奖（2009），中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖（2009），中国化学会“青年手性化学奖”（2012），以第一完成人获得安徽省科学技术奖一等奖（2012）和国家自然科学奖二等奖（2013）各一项。